Sinal oculto no intestino pode indicar maior risco de câncer.

À medida que envelhecemos, as marcas químicas que “anotam” o nosso DNA mudam lentamente. Um novo estudo mostra que essa deriva em células-tronco intestinais é alimentada por inflamação e por sinalização celular desregulada - e isso pode ajudar a explicar por que o risco de câncer colorretal aumenta com a idade.

Pesquisadores de um consórcio internacional batizaram esse fenômeno de deriva associada ao Envelhecimento e ao Câncer de Cólon (ACCA). Ele envolve alterações na metilação do DNA, um tipo de mudança epigenética capaz de “ligar” ou “desligar” genes sem modificar a sequência do DNA em si.

O ponto crítico é que, nesse cenário, a deriva leva ao silenciamento gradual de genes que normalmente ajudam a conter a formação de tumores. Assim, muito antes de qualquer tumor se tornar visível, o tecido intestinal vai acumulando células com um perfil epigenético mais propenso ao câncer.

“Observamos um padrão epigenético que fica cada vez mais evidente com o avançar da idade”, afirma o biólogo molecular Francesco Neri, da Universidade de Turim, na Itália.

Deriva epigenética ACCA e câncer colorretal: o que os cientistas encontraram

Partindo do que já se sabia - que a deriva epigenética está associada ao câncer e que o risco de câncer colorretal cresce com a idade - a equipe analisou amostras de tecido de cólons humanos saudáveis e também de tumores de cólon, buscando padrões de metilação recorrentes.

O resultado foi um paralelo claro: indivíduos mais velhos e tecidos cancerosos exibiam padrões semelhantes de silenciamento gênico, sugerindo que ambos podem refletir um mesmo processo de base.

Para entender o que impulsionava essa deriva, como ela se propagava e se ela era específica de algum órgão, os pesquisadores realizaram experimentos adicionais em modelos de camundongo e em organoides (mini-intestinos cultivados em laboratório). Esses testes reforçaram duas conclusões: a deriva podia ser rastreada com mais precisão e parecia ser particular do intestino.

Onde a deriva começa: criptas intestinais e células-tronco

A investigação se concentrou nas criptas intestinais - pequenas invaginações no revestimento do intestino que abrigam células-tronco responsáveis por renovar continuamente a mucosa. Os experimentos indicaram que a deriva ACCA surge dentro dessas células-tronco e, depois, se amplia à medida que as criptas se dividem e se espalham.

Em outras palavras, o “perfil epigenético envelhecido” não fica restrito a um ponto: ele pode se expandir em manchas cada vez maiores, conforme o tecido se renova.

“Com o tempo, mais e mais áreas com um perfil epigenético mais velho aparecem no tecido”, diz a bióloga molecular Anna Krepelova, também da Universidade de Turim. “Pelo processo natural de divisão das criptas, essas regiões se ampliam continuamente e podem seguir crescendo por muitos anos.”

O mecanismo por trás da deriva: inflamação, sinalização de crescimento e ferro

Segundo os dados, três fatores se combinam nas células-tronco das criptas intestinais:

• aumento de inflamação;
  
• redução de sinais de crescimento;
  
• diminuição dos níveis de ferro.

Esse trio interfere nos processos celulares que “organizam” e corrigem padrões de metilação. Com isso, certas marcas defeituosas permanecem no DNA e genes podem ser desativados de forma persistente - criando um ambiente em que o desenvolvimento do câncer se torna mais provável.

“Quando não há ferro suficiente nas células, marcações incorretas permanecem no DNA. E as células perdem a capacidade de remover essas marcações”, explica Krepelova.

À medida que criptas guiadas por células-tronco continuam a se dividir e a se multiplicar, áreas do tecido com um perfil epigenético mais antigo e mais suscetível ao câncer tendem a aumentar gradualmente. O resultado é a formação progressiva de “bolsões” menos saudáveis ao longo do intestino.

Além disso, inflamação, desequilíbrio de ferro e queda na sinalização de crescimento podem acelerar a deriva epigenética, sugerindo que o envelhecimento molecular do intestino - e a vulnerabilidade ao câncer - pode se instalar mais cedo do que se imaginava.

Por que o risco varia de pessoa para pessoa

Essas zonas de risco não são idênticas em todos. Assim como o risco de câncer colorretal varia entre indivíduos, a distribuição e a velocidade de expansão dessas áreas com perfil epigenético envelhecido também tendem a diferir. Ainda assim, o estudo ajuda a esclarecer como, com o passar dos anos, surgem mais oportunidades para o câncer colorretal iniciar seu processo.

Um sinal animador: desacelerar (e em parte reverter) a deriva

Nos organoides, a equipe conseguiu reduzir e até reverter parcialmente a deriva epigenética ao:

• aumentar a captação de ferro;
  
• restaurar sinais específicos de crescimento celular.

“Isso significa que o envelhecimento epigenético não precisa ser um estado fixo e definitivo”, afirma Krepelova. “Pela primeira vez, vemos que é possível ajustar parâmetros do envelhecimento que ficam no núcleo molecular da célula.”

Esses achados também abrem espaço para novas perguntas: se o processo depende de inflamação, sinalização e ferro, intervenções futuras poderiam mirar esses eixos para reduzir a expansão de áreas vulneráveis no intestino - desde que se entenda com precisão quando, onde e em quem isso seria mais relevante.

Outra implicação é a possibilidade de, no futuro, usar assinaturas de metilação do DNA como pistas para mapear o envelhecimento epigenético do cólon e, potencialmente, estratificar risco. Isso não substitui rastreamento nem diagnóstico, mas aponta para caminhos de pesquisa que conectam biologia do envelhecimento, manutenção tecidual e início do câncer.

O estudo foi publicado em uma revista científica especializada em envelhecimento da família Nature.