A "matéria escura" do seu genoma pode ajudar a descobrir novos tratamentos para doenças.

Apesar de existirem diferenças marcantes entre as células que formam seus olhos, rins, cérebro e dedos dos pés, o “projeto” de DNA que orienta essas células é, na prática, o mesmo. Então, de onde nasce tanta diversidade?

Cada vez mais, cientistas têm percebido que muitas das características que definem o que cada célula é e faz estão, na verdade, em um parente próximo do DNA: o RNA.

Durante muito tempo, o RNA foi tratado como o familiar bioquímico sem graça do DNA. Imaginava-se que ele apenas pegava a informação genética guardada no DNA e a levava para outras partes da célula, onde essa mensagem seria usada para produzir proteínas - as moléculas que executam as tarefas celulares.

Só que cerca de 2% do DNA serve diretamente como “receita” para proteínas. O restante - sequências que não codificam proteínas - é frequentemente chamado de matéria escura do genoma, e há grande interesse em entender qual é a sua função. É nesse território pouco iluminado que parte importante do “mistério” do RNA aparece.

Nessa matéria escura, porções de DNA não codificante são copiadas (transcritas) para formar RNAs não codificantes. Eles podem ser curtos ou longos, não viram proteína e, ainda assim, têm potencial para regular o genoma e aumentar a diversidade celular ao ligar ou desligar diferentes genes.

Quando esses RNAs versáteis saem do eixo, podem contribuir para uma ampla gama de doenças em pessoas.

Por isso, cientistas do RNA - como os integrantes da nossa equipe - estão trabalhando para sequenciar todos os RNAs humanos no âmbito do Projeto RNome Humano, o equivalente, para o RNA, do que foi o Projeto Genoma Humano para o DNA, com o objetivo de apoiar a saúde humana e aprimorar tratamentos contra doenças.

Modificações de RNA orquestram o destino celular (RNA)

O DNA descreve como genes podem se transformar em proteínas; já o RNA indica quando e onde essas proteínas serão produzidas. Em outras palavras, o DNA funciona como armazenamento de informação, enquanto o RNA atua como acesso e regulação dessa informação.

O RNA existe em muitas formas, que variam em tamanho e estrutura. Versões menores, por exemplo, estão envolvidas em regulação celular e em processos de desenvolvimento. Além disso, boa parte do RNA copiado a partir do DNA passa por etapas de processamento e por mudanças químicas depois de ser produzida.

Essas modificações de RNA são estruturas químicas adicionadas ao RNA que influenciam a forma como a informação é transferida. Elas não são a mesma coisa que as modificações no DNA conhecidas como marcas epigenéticas.

Enquanto certas modificações no DNA podem ser herdadas, as modificações no RNA aparecem como resposta ao estado atual da célula. Em geral, elas são mais dinâmicas e podem provocar efeitos mais imediatos e intensos na estrutura e no funcionamento celular, inclusive alterando como as proteínas são fabricadas em diferentes condições.

Em condições normais, por exemplo, alguns padrões de modificação no RNA acionam o descarte de RNAs que codificam (ou ajudam a decodificar) proteínas de resposta ao estresse. Quando a célula entra em estresse, esse padrão de modificação é reprogramado para permitir que essas proteínas se acumulem e auxiliem a recuperação celular.

Outro ponto central é que a diversidade química das modificações de RNA supera a das modificações no DNA. Além das variações nos blocos básicos que compõem o RNA, há mais de 50 variedades químicas reunidas no que se conhece como epitranscritoma humano dentro de uma célula. Em comparação, as marcas epigenéticas do DNA são poucas.

Colaborações entre o nosso laboratório e outros grupos identificaram níveis aumentados de modificação em tipos específicos de RNA chamados RNA de transferência (tRNA), responsáveis por levar os “tijolos” das proteínas até as regiões celulares onde elas são montadas.

Essas modificações em tRNA podem ser um fator determinante no câncer e na resistência à quimioterapia, além de estarem associadas a doenças do desenvolvimento e a condições neurológicas.

RNome para compreender saúde e doença

Em comparação com o DNA, o RNA é mais instável, tem maior diversidade estrutural e conta com menos ferramentas disponíveis para ser estudado e sequenciado. Embora o Projeto Genoma Humano tenha mobilizado grandes recursos e esforços para decifrar o DNA, sequenciar RNA - e, sobretudo, suas muitas modificações - continua sendo uma tarefa difícil.

Ainda assim, com avanços tecnológicos, pesquisadores vêm conseguindo estudar modificações de RNA com mais precisão e reconhecer como elas podem abrir caminhos para tratar ou prevenir doenças.

As duas últimas décadas de pesquisa dedicadas às modificações de RNA impulsionaram o que cientistas chamaram de Renascença do RNA, projetando essa molécula para o centro das atenções como uma das macromoléculas mais atraentes para estudar e também para usar em vacinas e medicamentos.

Para compreender e aproveitar a força da matéria escura do RNA, é necessário um esforço do porte do Projeto Genoma Humano. Laboratórios ao redor do mundo estão aplicando novas tecnologias e estratégias para sequenciar todos os RNAs - o RNome.

Catalogar e definir RNAs e suas modificações tanto em células saudáveis quanto em células doentes exigirá avanços adicionais em tecnologias de sequenciamento, de modo que elas consigam detectar mais de uma modificação ao mesmo tempo.

Além de ampliar o entendimento básico da biologia celular, mapas do RNome podem ajudar a explicar por que certos tratamentos funcionam para algumas pessoas e falham para outras, ao revelar diferenças na regulação por RNA e em seus padrões de modificação. Isso pode orientar estratégias mais personalizadas, com escolhas terapêuticas melhor informadas.

Outra consequência prática é o desenvolvimento de ferramentas diagnósticas: perfis de RNAs e de modificações específicas podem servir como sinais precoces de doença, ajudar no acompanhamento de resposta a tratamentos e indicar risco de recidiva, desde que as tecnologias de leitura e interpretação dessas marcas continuem evoluindo.

Acreditamos que mapas do RNome vão estimular novas tecnologias, acelerar descobertas e abrir uma rota para novos tratamentos, melhorando a saúde humana em grande escala.

Thomas Begley, professor de Ciências Biológicas e diretor associado do Instituto de RNA, Universidade de Albany, Universidade Estadual de Nova York; e Marlene Belfort, professora de Ciências Biológicas e assessora sênior do Instituto de RNA, Universidade de Albany, Universidade Estadual de Nova York.

Este artigo foi republicado do site A Conversa, sob licença Comuns Criativos. Leia o artigo original.