À primeira vista, parece simples: o sistema imunológico existe para nos defender. O difícil é entender como ele faz isso sem “errar o alvo” e atacar o próprio corpo. Foi exatamente esse equilíbrio - no coração da tolerância imunológica - que levou três cientistas a receberem o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2025.
Os laureados são Shimon Sakaguchi, da Universidade de Osaka (Japão), Mary E. Brunkow, do Institute for System Biology, e Fred Ramsdell, da Sonoma Biotherapeutics (ambos nos EUA). Juntos, eles identificaram e detalharam um grupo especializado de células que funciona como um “fiscal” do sistema imunológico, mantendo as respostas inflamatórias sob controlo.
Pelo prémio, o trio dividirá 11 milhões de coroas suecas (cerca de £ 870 mil).
Porque é tão difícil equilibrar defesa e tolerância
Um sistema imunológico funcional é indispensável: ele ajuda a modelar tecidos durante o crescimento, remove células envelhecidas e resíduos, e elimina agentes patogénicos perigosos - como vírus, bactérias e fungos - contribuindo para a manutenção da saúde.
Ao mesmo tempo, existe um desafio delicado: todos os dias, o organismo precisa reconhecer e atacar milhares de microrganismos invasores, muitos dos quais evoluíram para se parecer muito com estruturas do próprio corpo. Ainda assim, a resposta imunológica não pode confundir tecidos saudáveis com inimigos.
Daí surge a questão que intrigou imunologistas por décadas: como o sistema imunológico decide o que deve atacar e o que deve poupar?
Tolerância imunológica: do timo ao “controlo fino” das respostas
Durante muito tempo, a explicação dominante atribuía quase tudo ao timo - uma pequena glândula localizada no tórax. A ideia era que, no início da vida, células imunológicas chamadas linfócitos T que reconhecessem proteínas do próprio corpo “com força excessiva” seriam eliminadas no timo. Já as células com reatividade apenas leve seriam libertadas para a corrente sanguínea, patrulhando o organismo.
Apesar desse modelo, permanecia um problema: ele não explicava por que, em algumas pessoas, certas células imunológicas “saíam do controlo” e passavam a agredir o próprio corpo. Quando isso acontece, podem surgir doenças autoimunes como diabetes tipo 1, artrite reumatoide e esclerose múltipla.
Células T reguladoras (T-regs): a descoberta que mudou a imunologia
Foi aí que o trabalho de Shimon Sakaguchi, nas décadas de 1980 e 1990, mudou o rumo do campo. Em vez de depender apenas de uma “triagem” no timo, cresciam as evidências de um mecanismo ativo e contínuo de travagem das respostas imunológicas.
No seu primeiro experimento, Sakaguchi removeu cirurgicamente o timo de ratos recém-nascidos e, em seguida, injetou nesses animais células T provenientes de ratos geneticamente semelhantes. A hipótese era simples: sem timo, os ratos teriam um sistema imunológico mais fraco e desenvolveriam menos células T.
O resultado foi inesperado. Em vez de apenas “perder” defesa, o que se observou foi a presença de células T que, de algum modo, protegiam os animais contra o desenvolvimento de doenças autoimunes - sugerindo que existia uma subpopulação com função supressora.
Ao longo da década seguinte, Sakaguchi tentou esclarecer se havia diferentes tipos de células T com funções distintas na resposta imunológica. Em 1995, publicou o trabalho que descreveu formalmente uma nova classe: a célula T reguladora. O estudo mostrou que células T que exibiam um tipo específico de proteína na superfície eram capazes de eliminar ou neutralizar células T potencialmente nocivas, impedindo ataques ao próprio organismo.
No início, parte da comunidade científica recebeu a proposta com ceticismo, questionando se as células T reguladoras existiam mesmo ou se eram um artefacto experimental.
FoxP3 e como as T-regs travam a inflamação
As evidências decisivas vieram depois, com pesquisas de Mary E. Brunkow e Fred Ramsdell, publicadas do fim da década de 1990 ao início dos anos 2000. Esses estudos ajudaram a explicar como as células T reguladoras exercem o seu efeito protetor.
De acordo com os seus resultados, as T-regs conseguem impedir que outras células imunológicas ataquem o corpo de duas formas principais:
- Libertando proteínas que amortecem a resposta imunológica, reduzindo a intensidade da inflamação;
- Enviando sinais anti-inflamatórios diretamente, “desligando” a ativação excessiva de outras células.
Além disso, Brunkow e Ramsdell identificaram um marcador essencial para reconhecer essas células: a proteína FoxP3. Com isso, tornou-se possível determinar quando uma célula T era reguladora e, sobretudo, isolá-la para estudo detalhado em laboratório.
Em conjunto, essas descobertas consolidaram a noção de que as células T reguladoras (T-regs) são peças-chave na organização do sistema imunológico, coordenando e limitando a ação de células inflamatórias para evitar danos aos próprios tecidos.
Impacto para doenças inflamatórias, transplantes, vacinas e cancro
O avanço reconhecido pelo Nobel não se limita a explicar a tolerância imunológica. Ele ampliou profundamente a imunologia ao demonstrar que imunidade e inflamação são reguladas ativamente, e não apenas “ligadas” ou “desligadas” ao acaso.
A partir desse entendimento, abriu-se um conjunto amplo de ideias para controlar doenças inflamatórias desencadeadas por diferentes causas, incluindo:
- infeções;
- alergénios;
- poluentes ambientais;
- autoimunidade.
As implicações também alcançam a medicina de transplantes, ao sugerir estratégias para reduzir a rejeição modulando respostas imunológicas de forma mais seletiva. E, em oncologia e saúde pública, a compreensão do equilíbrio entre supressão e ativação ajuda a pensar em maneiras de aperfeiçoar respostas a tratamentos contra o cancro e a vacinas, ajustando o nível de inflamação desejado sem aumentar o risco de autoimunidade.
Um desafio adicional: equilibrar eficácia e segurança ao manipular T-regs
Um ponto que ganhou relevância com a expansão desse campo é que mexer no “travão” do sistema imunológico exige precisão. Em algumas situações clínicas, pode ser desejável aumentar a atividade das T-regs (por exemplo, para limitar inflamação crónica ou ajudar a tolerância em transplantes). Em outras, pode ser útil reduzir a supressão para permitir respostas mais fortes, como em certos contextos de cancro. O risco, naturalmente, é inclinar a balança demais e favorecer infeções, inflamação excessiva ou autoimunidade.
Da biologia básica à terapêutica: porque FoxP3 mudou o ritmo da investigação
O facto de FoxP3 permitir identificar com clareza as células T reguladoras acelerou a transição da biologia fundamental para aplicações. Quando os investigadores conseguem isolar e caracterizar T-regs com confiança, torna-se mais viável testar intervenções que alterem a sua função, comparar perfis inflamatórios e desenhar abordagens de imunomodulação mais direcionadas - em vez de depender apenas de imunossupressores de ação ampla.
Tracy Hussell, Diretora do Lydia Becker Institute of Immunology and Inflammation, Universidade de Manchester
Este artigo foi republicado de The Conversation sob licença Creative Commons. Leia o artigo original.
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