Um novo composto com potencial para reduzir gorduras no sangue associadas a doenças cardíacas graves tem despertado grande expectativa. Em um ensaio recente, o medicamento oral TLC-2716 diminuiu os triglicerídeos sanguíneos em quase 40% e reduziu o colesterol remanescente em mais de 60%.
Por que triglicerídeos e colesterol remanescente importam
Quando a produção de gordura a partir da digestão supera a capacidade do organismo de a utilizar, parte desse excesso pode permanecer em circulação. Com o tempo, essas gorduras podem aderir às paredes das artérias e contribuir para a formação de placas.
Esse processo está ligado às doenças cardiovasculares ateroscleróticas (DCVA/ASCVD), incluindo a doença coronariana, e também pode estar associado a pancreatite aguda e à doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), também conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica.
O alvo biológico: Receptor X do Fígado α (LXRα) e o gene NR1H3
Os cientistas chegaram ao “interruptor” metabólico investigado ao analisar grandes bases de dados de genética humana. Esse interruptor é o Receptor X do Fígado α (LXRα), envolvido na produção e no processamento de gorduras, com atividade especialmente relevante no fígado e no intestino.
Em seguida, a equipa relacionou esse alvo a alterações metabólicas ligadas a gorduras no sangue por meio de randomização mendeliana, uma técnica robusta para conectar expressão génica e desfechos clínicos.
No artigo publicado, os autores descrevem o achado central: confirmaram que uma expressão mais elevada de NR1H3 (o gene que produz o LXRα) no sangue leva a um aumento de TG (triglicerídeos) em humanos, e que essa expressão também se associa a HDL-C (o chamado “colesterol bom”) e a marcadores de doença hepática.
TLC-2716 e o LXRα: estratégia para agir só no fígado e no intestino
Um desafio que, segundo um comunicado da EPFL, “travou o campo por anos” é como baixar gorduras no sangue sem atrapalhar funções úteis dos receptores X do fígado em outras partes do corpo. Isso importa porque o LXRα regula genes envolvidos na produção e no manuseio de gorduras no fígado, no intestino e no tecido adiposo, além de participar de vias protetoras relacionadas ao colesterol. Alterar a atividade do receptor de forma indiscriminada pelo organismo poderia, portanto, causar mais prejuízos do que benefícios.
Por isso, o ponto-chave foi desenvolver um composto que atuasse apenas no fígado e no intestino. O TLC-2716 mostrou funcionar, em parte, justamente por não interferir nos receptores X do fígado fora desses tecidos.
Antes do início do ensaio em humanos, essa seletividade foi verificada em modelos animais, em estudos de toxicologia e, já no estudo clínico, por meio de amostragem intensiva durante vários dias após a administração das primeiras doses baixas aos participantes.
Da bancada ao ensaio em humanos: o que foi testado
A equipa, liderada por Johan Auwerx, biólogo da Escola Politécnica Federal de Lausanne (EPFL), investigou inicialmente vários compostos capazes de influenciar o NR1H3. Para isso, usou roedores com modelos de doença metabólica, organoides de fígado humano doente e primatas não humanos.
Entre as moléculas avaliadas, o TLC-2716 destacou-se pela capacidade de reduzir gorduras no sangue. Com esses resultados, avançou-se para um ensaio clínico de fase 1 em humanos, no qual voluntários saudáveis receberam o medicamento ou um placebo.
Resultados do ensaio de fase 1 (14 dias) com TLC-2716
O estudo clínico envolveu 100 adultos saudáveis e teve como objetivo medir os efeitos do composto sobre o “interruptor” metabólico ativo no fígado e no intestino, ligado à produção e ao processamento de gorduras. Foi a primeira vez que esse tipo de abordagem foi testado em humanos, e os próprios autores destacam que ainda são necessários mais estudos.
O ensaio durou apenas 14 dias e contou com financiamento parcial da empresa de biotecnologia OrsoBio. Com doses diárias de TLC-2716, os voluntários apresentaram redução da atividade do LXRα no fígado e no intestino, acompanhada por quedas expressivas de triglicerídeos e de colesterol remanescente no sangue.
- Em doses mais altas, os triglicerídeos diminuíram em até 38,5%.
- Após uma refeição, o colesterol remanescente caiu em até 61%.
Os participantes começaram o estudo com níveis de lípidos relativamente normais e não estavam a usar outros fármacos para baixar gorduras no sangue.
Segundo os investigadores, todas as doses de TLC-2716 foram seguras e bem toleradas.
A equipa relata ainda que o medicamento gerou “melhoras substanciais no metabolismo lipídico plasmático”. E acrescenta que o facto de ser um tratamento oral pode representar vantagem por motivos como “conveniência para o paciente, menor custo e potencial de combinação com outras terapias de redução de lípidos”.
Como o composto pode reduzir gorduras no sangue
De acordo com os autores, o TLC-2716 atuou em múltiplas frentes metabólicas: desacelerou a síntese de gorduras no fígado, reduziu a absorção de gordura da dieta e aumentou a remoção de gorduras da circulação.
O que vem a seguir: testes mais longos e em pessoas com perfil lipídico pior
Apesar do sinal positivo, o TLC-2716 ainda está nas etapas mais iniciais de avaliação clínica. O próximo passo, segundo os investigadores, é conduzir ensaios mais longos com pessoas com excesso de peso e obesidade e com perfil lipídico desfavorável - especialmente aquelas com hipertrigliceridemia (triglicerídeos elevados no sangue) e MASLD (excesso de gordura no fígado).
A equipa diz que os dados obtidos em voluntários saudáveis sugerem que o TLC-2716 pode trazer benefícios ainda maiores em indivíduos com lípidos mais altos, mas ressalta que essas observações preliminares “devem ser interpretadas com cautela”.
Por enquanto, os “benefícios metabólicos consistentes” vistos no ensaio de fase 1 e ao longo dos estudos com animais dão suporte à continuidade dos testes clínicos para avaliar se o TLC-2716 poderá ajudar no tratamento de doenças cardiometabólicas.
Contexto adicional: onde esse tipo de terapia pode encaixar
Se os resultados se confirmarem em estudos maiores, uma terapia oral que reduza triglicerídeos e colesterol remanescente pode tornar-se especialmente relevante para pessoas que não atingem metas apenas com mudanças de estilo de vida e tratamentos já disponíveis. Como o risco cardiometabólico costuma envolver vários marcadores ao mesmo tempo, a possibilidade mencionada pelos autores de combinar o TLC-2716 com outras estratégias de redução de lípidos pode ser um ponto importante na prática clínica.
Também vale notar que estudos de fase 1 são desenhados principalmente para avaliar segurança, tolerabilidade e sinais iniciais de efeito biológico. Assim, mesmo com quedas expressivas nos lípidos, ainda será necessário verificar em estudos posteriores se essas reduções se traduzem em menos eventos clínicos, como complicações cardiovasculares, pancreatite aguda ou progressão da MASLD.
O estudo foi publicado na Nature Medicine.
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