Especialista revela que Alzheimer pode não ser uma doença cerebral.

A busca por uma cura para a doença de Alzheimer está cada vez mais competitiva - e também mais polémica -, e os últimos anos foram marcados por controvérsias importantes.

Em julho de 2022, a revista Ciência noticiou que um artigo de pesquisa de 2006, publicado na prestigiada revista Natureza, que apontava um subtipo de proteína cerebral chamado beta-amiloide como causa do Alzheimer, pode ter-se baseado em dados fabricados.

Um ano antes, em junho de 2021, a Agência de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos autorizou o aducanumabe, um anticorpo direcionado à beta-amiloide, como tratamento para Alzheimer - apesar de as evidências apresentadas serem incompletas e, em alguns pontos, contraditórias.

Entre médicos, as posições dividiram-se: há quem defenda que o aducanumabe nunca deveria ter sido aprovado, enquanto outros sustentam que a terapia merece uma oportunidade.

Com milhões de pessoas a precisar de um tratamento eficaz, por que motivo os investigadores continuam a tropeçar nesta procura por uma cura para aquela que é, possivelmente, uma das doenças mais relevantes a enfrentar a humanidade?

Sair da armadilha da beta-amiloide na doença de Alzheimer

Durante muitos anos, a investigação concentrou-se em criar novas terapias para Alzheimer ao impedir a formação de aglomerados desta enigmática proteína - a beta-amiloide - associados a danos no cérebro.

Na prática, nós, cientistas, acabámos por nos enfiar numa espécie de “trilho mental”: focámos quase tudo nesta estratégia e, com frequência, deixámos em segundo plano - ou até ignorámos - outras explicações plausíveis.

O problema é que esta dedicação aos aglomerados proteicos não se converteu, até agora, num medicamento ou numa terapia realmente útil. Por isso, ganhar força uma forma de pensar “fora dos aglomerados” tornou-se uma prioridade de topo na ciência do cérebro.

No meu laboratório, no Instituto do Cérebro Krembil, que integra a Rede Universitária de Saúde em Toronto, estamos a desenvolver uma nova teoria sobre a doença de Alzheimer.

Com base em 30 anos de investigação, deixámos de encarar o Alzheimer como uma doença essencialmente do cérebro. Em vez disso, defendemos que o Alzheimer é, sobretudo, um distúrbio do sistema imunológico dentro do cérebro.

O sistema imunológico, presente em todos os órgãos, é um conjunto de células e moléculas que atuam de forma coordenada para reparar lesões e proteger o organismo de invasores externos.

Quando alguém tropeça e cai, é o sistema imunológico que participa na reparação dos tecidos danificados. Quando ocorre uma infeção viral ou bacteriana, é ele que ajuda a combater esses microrganismos invasores.

Os mesmos princípios funcionam no cérebro. Após um traumatismo craniano, o sistema imunológico cerebral entra em ação para auxiliar na reparação. Se houver bactérias no cérebro, esse sistema também existe para reagir e combater.

Alzheimer como doença autoimune (beta-amiloide e sistema imunológico)

Na nossa perspetiva, a beta-amiloide não é uma proteína produzida de forma anormal. Pelo contrário: é uma molécula que ocorre naturalmente e faz parte do sistema imunológico do cérebro - ou seja, é suposto existir ali.

Quando há um traumatismo cerebral, ou quando bactérias conseguem alcançar o cérebro, a beta-amiloide contribui de forma decisiva para a resposta imunológica global do órgão. E é aqui que, para nós, o problema começa.

Devido a semelhanças marcantes entre as moléculas de gordura que compõem as membranas das bactérias e as membranas das células do cérebro, a beta-amiloide não consegue distinguir bem o invasor bacteriano das próprias células do hospedeiro. Assim, ela acaba por atacar, por engano, as mesmas células cerebrais que deveria proteger.

O resultado é uma perda crónica e progressiva da função das células do cérebro, que pode culminar em demência - tudo porque o sistema imunológico do corpo falha ao diferenciar bactérias de células cerebrais.

Quando a doença de Alzheimer é entendida como um ataque mal direcionado do sistema imunológico do cérebro contra o próprio órgão que ele deveria defender, o Alzheimer passa a encaixar-se no conceito de doença autoimune.

Existem muitos tipos de doenças autoimunes, como a artrite reumatoide, nas quais autoanticorpos são decisivos no desenvolvimento do quadro e em que terapias à base de esteroides podem funcionar. No entanto, essas terapias não parecem ser uma solução para o Alzheimer.

O cérebro é um órgão muito particular e singular, frequentemente descrito como a estrutura mais complexa do Universo.

No nosso modelo, a beta-amiloide ajuda a proteger e a reforçar a resposta imunológica, mas, infelizmente, também ocupa um papel central no processo autoimune que, acreditamos, pode levar ao desenvolvimento da doença de Alzheimer.

Mesmo que medicamentos usados tradicionalmente contra doenças autoimunes não sejam eficazes no Alzheimer, consideramos muito provável que atuar sobre outras vias de regulação imunológica no cérebro leve a abordagens terapêuticas novas e eficazes.

Um caminho adicional - que merece ser explorado em paralelo - é melhorar a forma como desenhamos estudos clínicos e selecionamos participantes. Subtipos biológicos distintos de doença de Alzheimer podem responder de maneira diferente às terapias, e critérios mais finos (com biomarcadores, imagens e avaliação cognitiva padronizada) podem ajudar a separar “quem tem o quê” e “quem pode beneficiar de qual intervenção”.

Também é essencial discutir o impacto social e assistencial da doença: para famílias, cuidadores e serviços de saúde, a demência não é apenas um diagnóstico, mas uma jornada prolongada. Estratégias de apoio ao cuidador, reabilitação cognitiva, adaptação do ambiente e gestão de comorbilidades não substituem tratamentos modificadores da doença, mas podem reduzir sofrimento, atrasar perda de autonomia e melhorar a qualidade de vida enquanto a ciência procura terapias mais efetivas.

Outras teorias sobre a doença

Além desta hipótese autoimune para a doença de Alzheimer, começam a ganhar espaço diversas teorias novas. Por exemplo, alguns investigadores propõem que o Alzheimer seja uma doença das mitocôndrias - estruturas microscópicas dentro das células, responsáveis pela produção de energia em cada célula do cérebro.

As mitocôndrias transformam o oxigénio do ar que respiramos e a glicose dos alimentos que comemos na energia necessária para lembrar, pensar e raciocinar.

Outros defendem que a doença seja o desfecho de uma infeção específica no cérebro, frequentemente apontando bactérias da boca como possíveis responsáveis. Há ainda quem sugira que o Alzheimer possa resultar de um processamento anómalo de metais no cérebro, como zinco, cobre ou ferro.

É animador ver ideias novas sobre uma doença estudada há tanto tempo. Hoje, a demência afeta mais de 50 milhões de pessoas no mundo, e um novo diagnóstico ocorre a cada três segundos.

Muitas vezes, pessoas com doença de Alzheimer deixam de reconhecer os próprios filhos - ou até o cônjuge com quem viveram por mais de 50 anos.

O Alzheimer é uma crise de saúde pública que exige inovação, novas hipóteses e rumos mais ousados.

Para o bem-estar das pessoas e famílias que convivem com a demência - e também pelo impacto socioeconómico sobre um sistema de saúde já sobrecarregado, a lidar com custos e exigências crescentes -, precisamos compreender melhor a doença de Alzheimer, as suas causas, o que pode tratá-la e como apoiar quem vive com ela.

Donald Weaver, professor de Química e diretor do Instituto de Pesquisa Krembil, Rede Universitária de Saúde, Universidade de Toronto.

Este artigo foi republicado a partir de A Conversa, sob uma licença Bens Criativos. Leia o artigo original.

Uma versão anterior deste artigo foi publicada em setembro de 2022.