Cientistas avançam em possível terapia genética para síndrome de Down usando CRISPR modificado.

CRISPR/Cas9 modificado pode “desligar” parcialmente a cópia extra do cromossomo 21 e abrir caminho para uma possível terapia cromossômica da trissomia 21

Uma nova linha de pesquisa foi apresentada e, no futuro, pode levar à primeira terapia direcionada para a síndrome de Down - um dos distúrbios genéticos mais comuns em humanos. O trabalho parte da tentativa de corrigir a causa fundamental do problema: a presença de uma terceira cópia do cromossomo 21, isto é, a trissomia 21.

Neurologistas de um importante centro médico acadêmico de Boston, que funciona como base clínica da Faculdade de Medicina de Harvard - o Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) - desenvolveram uma abordagem com uma versão modificada da tecnologia CRISPR/Cas9. Em condições de laboratório, eles conseguiram “silenciar” a cópia adicional do cromossomo 21 em um número significativo de células. Por enquanto, trata-se apenas de uma prova de conceito, mas os pesquisadores a enxergam como fundamento para uma futura terapia.

Segundo a OMS e a ONU, a síndrome de Down ocorre em cerca de 1 a cada 700–1000 recém-nascidos no mundo. Na maioria das vezes, ela surge de forma aleatória, embora o risco aumente com a idade materna. Cerca de 95% dos casos estão ligados à trissomia 21 completa, na qual o cromossomo extra está presente em todas as células do organismo.

Atualmente, não existe tratamento que elimine a causa da síndrome. A condição pode ser identificada ainda no início da gravidez por meio de rastreamento. Pessoas com síndrome de Down apresentam atrasos no desenvolvimento, comprometimento cognitivo leve a moderado e maior risco de doenças associadas, incluindo a doença de Alzheimer. A expectativa média de vida é de cerca de 60 anos.

Os pesquisadores observam que a estratégia mais promissora para uma possível terapia pode ser o “desligamento” completo do cromossomo extra. Na natureza, já existe um mecanismo no qual eles se baseiam: nas mulheres, um dos cromossomos X é inativado durante o processo de inativação do X, regulado pelo longo RNA não codificante XIST. Estudos anteriores mostraram que o XIST pode ser usado para “desligar” a terceira cópia do cromossomo 21. No entanto, métodos anteriores de edição genômica permitiam inserir o XIST em apenas uma pequena fração das células, o que limitava a eficácia da abordagem.

Segundo os pesquisadores, o CRISPR/Cas9 convencional funciona bem para cortar o DNA, mas tem dificuldade em inserir com precisão novos elementos genéticos. No novo estudo, foi criada uma modificação do sistema CRISPR que aumenta de forma significativa a eficiência da integração do XIST.

Em uma série de experimentos, foi possível obter a inserção do XIST em aproximadamente 20% de 40% das linhagens celulares com trissomia 21. Ao mesmo tempo, o método agiu apenas sobre uma das cópias do cromossomo 21, algo importante para reduzir possíveis efeitos colaterais. Nessas células, observou-se uma supressão parcial da atividade do cromossomo extra.

Os autores do trabalho destacam que o sistema desenvolvido pode se tornar uma plataforma escalável para a terapia cromossômica da síndrome de Down.

Ainda assim, a pesquisa continua sendo apenas o primeiro passo. Para avançar rumo à aplicação clínica, será necessário comprovar a segurança do método, inclusive a ausência de efeitos indesejados fora do cromossomo-alvo. Os pesquisadores supõem que o risco possa ser comparável ao de outras abordagens com CRISPR já usadas na medicina.

Mesmo uma redução parcial da atividade do cromossomo extra pode ter relevância clínica. Pesquisas adicionais indicam que uma versão encurtada do XIST pode ser suficiente para a inativação, o que pode simplificar a entrega da terapia, inclusive para células do cérebro.

Agora, a equipe passa a realizar experimentos em camundongos, nos quais serão estudadas a forma ideal de administração e o momento de ação da terapia, bem como seu impacto no desenvolvimento dos sintomas da síndrome de Down. Os resultados vão definir os próximos passos, até uma possível etapa de ensaios clínicos em humanos.